研究

循環器グループ

虚血
不整脈
高血圧・脳卒中
基礎研究
臨床研究

虚血

 心血管インターベンションは、薬剤溶出性ステント(DES)の導入による再狭窄低減効果は絶大で、その治療適応は拡大されていきました。また新たなデバイス、新たなイメージングモダリティの性能向上も伴い、インターベンション治療はめざましい進歩を遂げ、循環器疾患の治療の主役となってきました。慢性閉塞性病変に対しても種々の手技により、初期成功率は満足のいくものとなり、現時点では心血管インターベンションは技術的に円熟期を迎えたといえます。しかしながら、これらのデバイスを駆使しても冠動脈インターベンション(PCI)は急性冠症候群以外の虚血性心疾患の予後改善には至っておらず、重症多枝病変例に対する冠動脈バイパス術(CABG)の予後改善効果は絶大でPCIよりもCABGが勝るというエビデンスを認識しなくてなりません。我々は治療適応を真摯に考え、より安全なPCIを追求する必要があります。
 現在我々のグループでは、ここ18年で蓄積した急性心筋梗塞のデータや新しいステントを用いた多施設共同研究からのデータに基づく研究成果を、学会発表や論文発表を通じて世界に発信しております。
 また近年では構造的心疾患に対するカテーテル治療を積極的に行っており、大動脈弁狭窄症に対する弁形成術や心房中隔欠損症に対するカテーテル閉鎖術、慢性血栓塞栓性肺高血圧症対するバルーン形成術も行っております。

最近の論文

  1. Yokoyama H, Higuma T, Endo T, Nishizaki F, Hanada K, Yokota T, Yamada M, Okumura K, Tomita H. Prognostic impact of body mass index and culprit lesion calcification in patients with acute myocardial infarction. Heart Vessels. 2019 Dec;34(12):1909-1916.
  2. Yokota T, Higuma T, Endo T, Nishizaki F, Hanada K, Yokoyama H, Yamada M, Okumura K, Tomita H. Prasugrel versus clopidogrel for residual thrombus burden in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: an optical coherence tomography study. Coron Artery Dis. 2018 Dec;29(8):663-669.
  3. Yokoyama H, Higuma T, Endo T, Nishizaki F, Hanada K, Yokota T, Yamada M, Okumura K, Tomita H. "30-minute-delta" of high-sensitivity troponin I improves diagnostic performance in acute myocardial infarction. J Cardiol. 2018 Feb;71(2):144-148.
  4. Higuma T, Soeda T, Yamada M, Yokota T, Yokoyama H, Izumiyama K, Nishizaki F, Minami Y, Xing L, Yamamoto E, Lee H, Okumura K, Jang IK. Does Residual Thrombus After Aspiration Thrombectomy Affect the Outcome of Primary PCI in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction?: An Optical Coherence Tomography Study. JACC Cardiovasc Interv. 2016 Oct 10;9(19):2002-2011.
  5. Higuma T, Soeda T, Yamada M, Yokota T, Yokoyama H, Nishizaki F, Xing L, Yamamoto E, Bryniarski K, Dai J, Lee H, Okumura K, Jang IK. Coronary Plaque Characteristics Associated With Reduced TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) Flow Grade in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: A Combined Optical Coherence Tomography and Intravascular Ultrasound Study. Circ Cardiovasc Interv. 2016 Sep;9(9).
  6. Ong DS, Lee JS, Soeda T, Higuma T, Minami Y, Wang Z, Lee H, Yokoyama H, Yokota T, Okumura K, Jang IK. Coronary Calcification and Plaque Vulnerability: An Optical Coherence Tomographic Study. Circ Cardiovasc Imaging. 2016 Jan;9(1).
  7. Yokota T, Tomita H, Mori Y, Kudo T, Hiraga H, Suto N, Higuma T, Abe N, Hanada H, Osanai T, Okumura K. Imidapril and enalapril similarly inhibit plasma matrix metalloproteinase activities and attenuate left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;63:528-532.
  8. Higuma T, Abe N, Hanada K, Yokoyama H, Tomita H, Okumura K. Stent malapposition, as a potential mechanism of very late stent thrombosis after bare-metal stent implantation: a case report. Cardiovasc Revasc Med. 2014;15:178-181.
  9. Endo T, Tomita H, Higuma T, Abe N, Kushibiki M, Saitoh S, Yamada M, Yokota T, Echizen T, Yokoyama H, Tateyama S, Suzuki A, Ishida Y, Murakami K, Osanai T, Okumura K. Low serum eicosapentaenoic acid level is a risk for ventricular arrhythmia in patients with acute myocardial infarction: a possible link to J-waves. Heart Vessels. 2014 in press
  10. Nishizaki F, Tomita H, Abe N, Kimura M, Higuma T, Osanai T, Yamauchi S, Daitoku K, Fukuda I, Kamata Y, Okumura K. Acute myocardial infarction caused by a floating thrombus in the ascending aorta: A role of CD34-positive endothelial cells. J Cardiol Cases. 2013;8:e88-e90.
  11. Nishizaki F, Tomita H, Yokoyama H, Higuma T, Abe N, Suzuki A, Endo T, Tateyama S, Ishida Y, Osanai T, Okumura K. Re-elevation of T-wave from day 2 to day 4 after successful percutaneous coronary intervention predicts chronic cardiac systolic dysfunction in patients with first anterior acute myocardial infarction. Heart Vessels. 2013;28:704-713.
  12. Tateyama S, Higuma T, Endo T, Shibutani S, Hanada K, Yokoyama H, Masahiro Y, Abe N, Sasaki S, Kimura M, Okumura K, Prognostic impact of atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction. Journal of Arrhythmia 2014 in press
  13. Hanada K, Higuma T, Nishizaki F, Sukekawa T, Yokota T, Yamada M, Saito S, Kushibiki M, Oikawa K, Abe N, Tomita H, Osanai T, Okumura K. Randomized study on the efficacy and safety of landiolol, an ultra-short-acting β1-adrenergic blocker, in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circ J. 2012;76:439-445.

不整脈

 心臓突然死を予防する新しいデバイスとして、2014年4月より着用型自動除細動器(wearable cardioverter defibrillator:WCD)が、そして2016年2月からは皮下植込み型除細動器(subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator: S-ICD)が使用可能となり、個別最適化した突然死予防が選択可能になった。WCDは致死的心室性不整脈による突然死リスクが高い例の突然死予防のみならず、突然死リスクの評価、植込み型除細動器(ICD)植込みまでのブリッジ、心筋炎など一時的に心機能の低下した例における心機能回復までのブリッジとして、その有用性が期待されている。我が国での臨床適用はまだ限定的であるが、当科にてWCDを適用した9例(うち1例は我が国初の適正作動例となった)について、その初期成績を報告した(1)。また、これまで欧米から報告のない、心臓突然死高リスク例50例を対象とした院内使用の成績についでも報告し、その成果は国内のガイドラインにも引用がなされている(2, 3)。また、S-ICDについては済生会熊本病院との共同研究で国内使用例における初期使用成績を報告している(4)。本報告においてS-ICDの安全性と有効性が証明されたが、一方で課題も明らかとなった。ICD植込み後に出現する不適切作動は植込み例のQuality of Lifeを大きく低下させることが知られている(5)。S-ICDは従来の経静脈型ICDに比して不適切ショックの割合が高いことが指摘されており、本検討においても欧米と同様の発生率が示された。不適切ショックの原因の大部分はオーバーセンシングによるものであり、中でも筋電位干渉によるオーバーセンシングが大きな課題であった。我々はS-ICDが植込まれた43例を対象に、チューブエクササイズによる筋電位干渉リスクの判定を試みた。43例中12例(28%)で筋電位干渉が誘発され、実際の不適切ショックの有無からみた本試験の有用性は感度 100%, 特異度 78%, 陰性反応的中率 100%と良好な結果が得られた。本検討については国内外の学会で発表を行い、論文報告がなされている(6)。
 心臓突然死の一次予防目的にCRTが適用された薬物治療抵抗性重症心不全例での致死性不整脈の発生率と両室ペーシング機能付き植込み型除細動器(CRT-D)の突然死予防効果については、一次予防としてCRT-D植込みがなされた重症心不全161例(平均年齢 67±11歳、男性 113例、平均LVEF 27±7 %, 平均観察期間 1352±778日)を対象に植込み後の臨床経過とデバイス作動状況の追跡調査を行った。観察期間(45±26ヶ月間)中、161例中40例(24.8%)でVT/VFに対する適正作動が認められ、作動原因は単形性VT(平均187 ± 30bpm)37例(93%)、多形性VT/VF 3例であり、25例(63%)は抗頻拍ペーシング(ATP)により停止が可能であった。適正作動におけるリスク因子の検討では,非持続性心室頻拍(NSVT)の既往,低心機能(low LVEF)が有意であり,多変量解析の結果NSVTが最も強いリスク因子であることが示された。以上の結果から、CRT後の致死性不整脈はATPによる停止が可能な単形性VTが主な原因であること,植え込み前に捕捉されるNSVTがリスク因子であることが明らかとなり,一次予防としてのCRT-Dの必要性が確認された(7)。
 デバイスを活用した遠隔モニタリングは心不全の早期予知、早期診断への有効活用が期待されている。我々は除細動器が植込まれた、器質的心疾患を有する心不全症例82例(平均年齢 66±12歳、男性 62例、ICD 44例、CRT-D 38例)を対象に、遠隔モニタリング(Medtronic, Care Link network: CL)導入後にCLで送信されたイベントを解析し、CLの臨床的有用性、特に持続的胸郭内インピーダンスモニタリング(OptiVol)を用いた心不全遠隔早期診断における有用性を検証した。OptiVol 警告イベント(298 イベント) の診断精度を検討するため、OptiVol Fluid Index (OVFI) の閾値上への上昇パターンを解析し、実際の心不全イベントとの関連性を検討した。その結果、OptiVol 警告イベントのうち実際の心不全増悪が観察されたのは119イベント(40%)のみであり、179イベント(60%)は非心不全イベントによるものであった。個々のOVFIの上昇パターンを解析した結果、多変量解析において、閾値上の上昇期間(P=0.0411)とピーク値(P<0.0001)が心不全の増悪の予知に有効と考えられた。心不全の診断精度に関するROC曲線から算出されるOVFIピーク値のCut-off値は136.0(Ω)(AUC 0.948)、感度 89.9%, 特異度 91.6%であり、OVFI上昇期間のCut-off値は21(日間)(AUC 0.907)、感度 86.6%, 特異度 84.9%であった。これらの結果から、緩徐に閾値上へ達し21日間以上持続する136Ωを超えるOVFIの上昇は心不全イベントの発症と関連性が高いことが示唆された(8)。 また、Medtronic社製CRT-Dに搭載されたCardiac Compassを活用した、複合因子による心不全増悪リスク診断法についても多施設共同試験(SCAN-HF試験)で検証がなされ、最近その有用性が報告された(9)。

 3Dイメージングと最新のマッピングシステムを使用したカテーテルアブレーションの普及により心房細動アブレーションは飛躍的に進歩しつつある。とくに3D-CTとの画像統合や心腔内超音波カテーテルの使用により、治療時間および透視時間の短縮が著しく、当施設では心房細動アブレーションの術中透視時間は10分以下となった(10-12)。さらに最新のコンタクトフォースセンサー付きイリゲーションカテーテルを使用した心房細動アブレーションにおけるコンタクトフォース情報の有用性について報告した(12)。また、心房細動に対するクラスⅠ群抗不整脈薬の効果について高速フーリエ変換を用いた周波数解析では、dominant frequency(DF)の低下が全例で認められ、とくに心房細動が停止した群では平均DF値が5.8Hzから3.5Hz に変化し、停止しなかった群に比し有意で低下した(13)。 右房内の非通常型心房粗動リエントリー回路における局所電位と伝播速度の関係を検討した研究では、3Dマッピングシステムを使用し局所電位(EA)の対数(lnEA)から求めた予測伝播速度と実際の伝播速度はy = 0.695 + 0.191x (where: y = mean CV, x = lnEA; R(2) = 0.993, P < 0.001)に一致していた(14)。また最近では、心房細動に対するカテーテルアブレーションに関連した複数のレジストリ研究に参加しており、エビデンスの構築に寄与している(JACRE-R Registry, RE-CIRCUIT trial, AF Frontier Ablation Registry; 15-19)。

  1. Sasaki S, Tomita H, Shibutani S, Izumiyama K, Higuma T, Itoh T, Sasaki K, Horiuchi D, imura M, Okumura K. Usefulness of the wearable cardioverter-defibrillator in patients at high risk for sudden cardiac death. Circ J. 2014;78:2987-2989.
  2. Sasaki S, Shoji Y, Ishida Y, Kinjo T, Tsushima Y, Seno M, Nishizaki F, Itoh T, Izumiyama K, Yokota T, Yokoyama H, Yamada M, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Tomita H, Okumura K. Potential roles of the wearable cardioverter-defibrillator in acute phase care of patients at high risk of sudden cardiac death: A single-center Japanese experience. J Cardiol. 2017;69:359-363.
  3. Shoji Y, Sasaki S, Toyama Y, Nishizaki K, Kinjo T, Ishida Y, Endo T, Nishizaki F, Itoh T, Yokota T, Yokoyama H, Yamada M, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Okumura K, Tomita H. Use of wearable cardioverter defibrillator shortens the ICU stay and enables safe management in a general ward. Hirosaki Med J. 2018;38:135-141.
  4. Sasaki S, Tomita H, Tsurugi T, Ishida Y, Shoji Y, Nishizaki K, Kinjo T, Endo T, Nishizaki F, Hanada K, Sasaki K, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Okamatsu H, Tanaka Y, Koyama J, Okumura K. Safety and efficacy of subcutaneous cardioverter defibrillator in patients at high risk of sudden cardiac death-primary Japanese experience. Circ J. 2018;82:1546-1551.
  5. Sears SF, Rosman L, Sasaki S, Kondo Y, Sterns LD, Schloss EJ, Kurita T, Meijer A, Raijmakers J, Gerritse B, Auricchio A. Defibrillator shocks and their effect on objective and subjective patient outcomes: Results of the PainFree SST clinical trial. Heart Rhythm. 2018;15:734-740.
  6. Ishida Y, Sasaki S,Toyama Y, Nishizaki K, Shoji Y, Kinjo T, Itoh T, Horiuchi D, Kimura M, Gold MR, Tomita H. A novel screening test for inappropriate shocks due tomyopotentials from the subcutaneous implantable cardioverter–defibrillator. Heart Rhythm O2. 2020.(in press)
  7. Ishida Y, Sasaki S, Kinjo T, Itoh T, Horiuchi D, Sasaki K, Owada S, Kimura M, Okumura K. Clinical features and predictors of lethal ventricular tachyarrhythmias after cardiac resynchronization therapy for primary prevention of sudden cardiac death. Journal of Arrhythmia. 2013;30:367-371.
  8. Sasaki S, Ishida Y, Kinjo T, Itoh T, Horiuchi D, Sasaki K, Owada S, Kimura M, Okumura K. Telediagnosis of heart failure with continuous intrathoracic impedance monitoring by Medtronic CareLink Network: Importance of the elevation pattern of OptiVol Fluid Index. Journal of Arrhythmia. 2013;29:347-352.
  9. Okumura K, Sasaki S, Kusano K, Mine T, Fujii K, Iwasa A, Sunagawa O, Yamabe H, Takahashi N, Ishii S, Takeishi Y, Tsuboi N, Shizuta S, Aonuma K, Shimane A, Tada H, Ishikawa T, Tsunoda R, Numata T, Mukai Y, Kihara Y, Koehler J, Hidaka K, Sharma V: Evaluation of Integrated Device Diagnostics Algorithm to Risk Stratify Heart Failure Patients: Results from SCAN-HF Study. Circ J. 2020.(in press)
  10. Itoh T, Sasaki S, Kimura M, Owada S, Horiuchi D, Sasaki K, Okumura K. Three-dimensional cardiac image integration of electroanatomical mapping of only left atrial posterior wall with CT image to guide circumferential pulmonary vein ablation. J Interv Card Electrophysiol. 2010;29:167-173.
  11. Kimura M, Sasaki S, Owada S, Horiuchi D, Sasaki K, Itoh T, Ishida Y, Kinjo T, Okumura K. Validation of accuracy of three-dimensional left atrial CartoSound and CT image integration: influence of respiratory phase and cardiac cycle. J Cardiovasc Electrophysiol. 2013;24:1002-1007.
  12. Kimura M, Sasaki S, Owada S, Horiuchi D, Sasaki K, Itoh T, Ishida Y, Kinjo T, Tomita H, Okumura K. Comparison of lesion formation between contact force-guided and non-guided circumferential pulmonary vein isolation: a prospective, randomized study. Heart Rhythm. 2014;11:984-991.
  13. Horiuchi D, Iwasa A, Sasaki K, Owada S, Kimura M, Sasaki S, Okumura K. Effect of pilsicainide on dominant frequency in the right and left atria and pulmonary veins during atrial fibrillation: association with its atrial fibrillation terminating effect. Eur J Pharmacol. 2009;608:54-61.
  14. Itoh T, Kimura M, Sasaki S, Owada S, Horiuchi D, Sasaki K, Ishida Y, Takahiko K, Okumura K. High correlation of estimated local conduction velocity with natural logarithm of bipolar electrogram amplitude in the reentry circuit of atrial flutter. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25:387-394.
  15. Hirao K, Aonuma K, Kumagai K, Inoue K, Kimura M, Miyauchi Y, Tsushima E, Okumura K; JACRE Investigators. Effects and Risks of Heparin Bridging and Different Modes of Interruption/Resumption of Rivaroxaban on Perioperative Complications of Catheter Ablation for Atrial Fibrillation - Another Analysis of the JACRE-R Registry. Circ J. 2018 Jan 25;82(2):346-352.
  16. Okumura K, Aonuma K, Kumagai K, Hirao K, Inoue K, Kimura M, Miyauchi Y, Tsushima E; JACRE Investigators. Efficacy and Safety of Rivaroxaban and Warfarin in the Perioperative Period of Catheter Ablation for Atrial Fibrillation - Outcome Analysis From a Prospective Multicenter Registry Study in Japan. Circ J. 2016 Oct 25;80(11):2295-2301.
  17. Inoue K, Hirao K, Aonuma K, Kumagai K, Kimura M, Miyauchi Y, Tsushima E, Okumura K; JACRE Investigators. HAS-BLED score as a predictor of bleeding complications from catheter ablation of atrial fibrillation: A subanalysis of the Japanese Anti-Coagulation Regimen Exploration in AF Catheter Ablation Registries. J Cardiol. 2020 Jan;75(1):82-89.
  18. Yoshida Y, Watarai M, Fujii K, Shimizu W, Satomi K, Inden Y, Murakami Y, Murakami M, Iwasa A, Kimura M, Yamada N, Nakagawa T, Nordaby M, Okumura K. Comparison of uninterrupted anticoagulation with dabigatran etexilate or warfarin in the periprocedural period for atrial fibrillation catheter ablation: Results of the Japanese subgroup of the RE-CIRCUIT trial. J Arrhythm. 2018 Jan 13;34(2):148-157.
  19. Okumura Y, Nagashima K, Arai M, Watanabe R, Yokoyama K, Matsumoto N, Otsuka T, Suzuki S, Hirata A, Murakami M, Takami M, Kimura M, Fukaya H, Nakahara S, Kato T, Shimizu W, Iwasaki YK, Hayashi H, Harada T, Nakajima I, Okumura K, Koyama J, Tokuda M, Yamane T, Momiyama Y, Tanimoto K, Soejima K, Nonoguchi N, Ejima K, Hagiwara N, Harada M, Sonoda K, Inoue M, Kumagai K, Hayashi H, Satomi K, Yazaki Y, Watari Y; AF Ablation Frontier Registry. Current Status and Clinical Outcomes of Oral Anticoagulant Discontinuation After Ablation for Atrial Fibrillation in Japan - Findings From the AF Frontier Ablation Registry. Circ J. 2019 Nov 25;83(12):2418-2427. doi: 10.1253/circj.CJ-19-0602. Epub 2019 Oct 16.

高血圧・脳卒中

 高血圧の日内変動に及ぼす食塩の影響を検討し、高塩食摂取により、夜間高血圧と早朝高血圧が惹起されることを明らかにした(1,2)。同様に一酸化窒素に関する検討では、高塩食摂取により一酸化窒素合成酵素の内因性阻害物質ADMAが増加し、一酸化窒素が減少することを明らかにした (3)。慢性期脳梗塞患者を対象とした降圧療法と脳血流の関係に関する検討では、脳血流が減少するほど(重症脳梗塞ほど)降圧薬投与による夜間降圧は減少する方向にあり、過度の降圧による夜間の脳梗塞再発は起こりにくいことを明らかにした(4)。
 当科で同定したプロスタサイクリン阻害物質 (Coupling factor 6; CF6) は高血圧患者、慢性期脳卒中患者、腎不全(腎性高血圧)患者で増加が認められた(5-7)。高血圧患者を対象とした検討では、食塩摂取による血圧変化と血中CF6との間には正相関が認められた(5)。慢性期脳卒中患者を対象にした検討で、ビタミンB12投与により血中CF6は低下した(6)。
 新規経口抗凝固薬(NOAC)内服中に脳出血を発症した患者の特徴と脳出血の重症度や予後について検討した。NOAC内服中に脳出血を発症した患者(すべてリバーロキサバン)は、HAS-BLEDスコア3点であり多発性microbleedsを認めることが多く、大出血の高リスク例であった。しかし、ワルファリン内服中に脳出血を発症した患者と比較して、血腫量が小さく、血腫の増大を認めず、また機能的予後(modified Rankin Scale)が比較的良好であることを報告した(8)。

  1. Okuguchi T, Osanai T, Kamada T, Kimura M, Takahashi K, Okumura K. Significance of sympathetic nervous system in sodium-induced nocturnal hypertension. J Hypertens. 1999;17:947-957.
  2. Osanai T, Okuguchi T, Kamada T, Fujiwara N, Kosugi T, Katoh T, Nakano T, Takahashi K, Guan W, Okumura K. Salt-induced exacerbation of morning surge in blood pressure in patients with essential hypertension. J Hum Hypertens. 2000;14:57-64.
  3. Fujiwara N, Osanai T, Kamada T, Katoh T, Takahashi K, Okumura K. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension. Modulation of nitric oxide synthesis by salt intake. Circulation. 2000;101:856-861.
  4. Fujiwara N, Osanai T, Baba Y, Okuguchi T, Metoki N, Maeda N, Konta Y, Okumura K. Nocturnal blood pressure decrease is associated with increased regional cerebral blood flow in patients with a history of ischemic stroke. J Hypertens. 2005;23:1055-1060.
  5. Osanai T, Sasaki S, Kamada T, Fujiwara N, Nakano T, Tomita H, Matsunaga T, Magota K, Okumura K. Circulating coupling factor 6 in human hypertension: role of reactive oxygen species. J Hypertens. 2003;21:2323-2328.
  6. Osanai T, Fujiwara N, Sasaki S, Metoki N, Saitoh G, Tomita H, Nishimura T, Shibitani S, Yokoyama H, Konta Y, Magota K, Okumura K. Novel pro-atherogenic molecule coupling factor 6 is elevated in patients with stroke: A possible linkage to homocysteine. Ann Med. 2010;42:79-86.
  7. Osanai T, Nakamura M, Sasaki S, Tomita H, Saitoh M, Osawa H, Yamabe H, Murakami S, Magota K, Okumura K. Plasma concentration of coupling factor 6 and cardiovascular events in patients with end-stage renal disease. Kidney Int. 2003;64:2291-2297
  8. Hagii J, Tomita H, Metoki N, Saito S, Shiroto H, Hitomi H, Kamada T, Seino S, Takahashi K, Baba Y, Sasaki S, Uchizawa T, Iwata M, Matsumoto S, Osanai T, Yasujima M, Okumura K. Characteristics of intracerebral hemorrhage during rivaroxaban treatment: comparison with those during warfarin. Stroke. 2014;45:2805-2807.
基礎研究

1.冠攣縮性狭心症(CSA)の成因に関する分子生物学的研究を精力的に行っています。この研究のユニークな点は、臨床例を対象として検討していることです。CSA患者の皮膚より線維芽細胞を培養し、収縮のkey enzyme であるphospholipase C (PLC) 活性を測定しました。驚いたことにCSA患者の全例で正常者と比較してPLC活性が亢進しており、その主なisoformはdelta-1 (PLC-delta 1)であり、PLC活性と冠動脈のトーヌスに正の相関を認めることを見出しました(Okumura et al, J Am Coll Cardiol, 2000)。PLC活性亢進の成因を探るためにPLC-delta 1の遺伝子解析を行ったところ、257番目のアミノ酸であるアルギニンがヒスチジンへ置換するR257H亜型を発見し(図1)、機能解析ではR257H亜型のPLC活性は亢進し、結果として細胞内Caイオン濃度上昇が亢進することを見出しました(Nakano et al. Circulation 2002)。

図1. CSA男性患者の10%において、PLC-delta 1遺伝子の864番目の塩基GがAに変異しており、結果として257番目のアミノ酸であるアルギニン(Arg)がヒスチジン(His)へ変異していた。
(Nakano, Okumura, et al. Circulation 2002)

 これら臨床例の解析結果をさらに掘り下げるために、変異型PLC-δ1(R257H)を血管平滑筋に過剰発現させたトランスジェニックマウス(PLC-TG)を作成しました。臨床例と同様の血管収縮薬(エルゴノビン)を用いて検討したところ、PLC-TGでは野生型マウスと比較して心電図上のST上昇が多く出現し(図2)、実際の冠動脈収縮性も野生型マウスより亢進していました(図3)。このPLC-TGは臨床例に即した冠攣縮性狭心症動物モデルとして世界で初めての報告であり(Shibutani S, Okumura, et al. Circulation 2012)、今後の研究に極めて有用と考えられます。現在、臨床的に冠攣縮性狭心症の治療薬として確立しているCa拮抗薬の作用機序の解明にも取り組んでおり(AHA 2013発表)、薬剤抵抗性の難治性冠攣縮のメカニズム解明につながる可能性があります。


図2. PLC-TGマウスではエルゴノビン投与によりST上昇が惹起され、PQ時間も延長している。
(Shibutani, Okumura, et al. Circulation 2012)

図3. PLC-TGマウスではエルゴノビン投与により、冠攣縮が誘発されている(矢印)。
(Shibutani, Okumura, et al. Circulation 2012)

 我々の冠攣縮性狭心症のメカニズムに関する研究成果は、世界的に有名な循環器病学の教科書であるBraunwald のHeart Disease (9th edition, Chapter 56, 1196ページ) にも、以下のように記載されています。
(Prinzmetal variant anginaは、冠攣縮を特徴とするST上昇を伴った安静狭心症(異型狭心症)の別名です)

The precise mechanisms responsible for Prinzmetal variant angina have not been established, but a reduction in nitric oxide production by the coronary arterial endothelium or an imbalance between endothelium-derived relaxing and contracting factors may prevail. Enhanced phospholipase C (PLC) activity has also been documented. Because PLC (through activation of the inositol triphosphate pathway) mobilizes Ca from intracellular stores, it may enhance contraction of smooth muscle cells (Okumura K et al, J Am Coll Cardiol 2000).

 さらにR257H変異以外の冠攣縮性狭心症発症機序に関する研究として、PLC-delta 1の活性化因子であるp122の役割について注目しております。CSA患者においてp122の遺伝子発現ならびに蛋白発現の亢進を認めています(Murakami, Okumura et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010)。現在、p122に関する研究を新しい動物モデルを使って精力的に行っております。他に、iPS技術を用いた最新の研究や、細胞内Ca動態に着目した冠攣縮の新たな病因に迫る独創的な研究も開始しています。これらの基礎研究から得られた知見は、冠攣縮の病態のみならず心臓突然死や急性心筋梗塞の病態研究にもつながり、臨床的に大きな意義を有すると考えられます。

2.新規昇圧物質coupling factor6(CF6) を発見し、その生理作用、病態との関連を検討してきました。発見の経緯は、高血圧自然発症ラットの血管壁では、プロスタサイクリン産生は亢進しているにもかかわらず血中プロスタサイクリン濃度は低値であるという矛盾点の解明にあります。プロスタサイクリン産生抑制物質の単離精製の過程において、CF6を同定致しました。(J Biol Chem, 1998;273:31778-31783)。CF6は昇圧活性を有し(J Clin Invest, 2001;108:1023-1030)、血管内皮細胞の受容体に結合した後、細胞内酸性化を介してPECAM-1の発現抑制と内因性NOS阻害物質の増加を引き起こし、NO産生も抑制することを明らかにしました(Atherosclerosis 2008;200:45-50)。臨床的には、本態性高血圧患者と末期腎疾患患者で高値であり (J Hypertens, 2003;21:2323-2328)、虚血性心疾患の発症と関連を示しました (Kidney Int, 2003;64: 2291-2297)。最近、CF6過剰発現マウスを作製し、CF6が糖尿病(Diabetologia. 2012;55:520-529)、心不全(J Hypertens 2010;28:2243-2251)の発症に関与する可能性を発見しました。ごく最近、CF6過剰発現マウスの老化亢進と寿命の短縮が観察され、現在epigeneticsをはじめとした機序の検討を行っています(AHA2013, 2014発表)。

3. その他にも、高血圧性心・腎臓器障害に関する新たな治療法の開発を目指した研究や次世代シーケンサーを用いた動脈硬化研究も積極的に行っております。

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